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人类免疫缺陷病毒感染并发脑卒中研究

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【摘要】随着高效抗反转录病毒治疗(HAART)的广泛应用和人类免疫缺陷病毒(HIV)感染人口老龄化趋势的加快,脑卒中与HIV感染的相关性研究日益受到人们的关注。脑卒中被认为是HIV感染后较为严重的并发症,具有高病死率及致残率的特点。目前,HIV感染并发脑卒中的流行病学、发病机制方面尚未完全明确,同时缺乏有效的防治措施。本文综述近年来国内外关于HIV感染并发脑卒中的流行病学、发病机制、预防治疗以及中医认识等方面的研究进展,以期为HIV感染并发脑卒中的防治提供参考依据。

【关键词】获得性免疫缺陷综合征;HIV;卒中;高效抗反转录病毒治疗;并发症;综述

人类免疫缺陷病毒(HIV)感染与脑血管疾病的发生密切相关。随着高效抗反转录病毒治疗(HAART)的广泛运用以及HIV感染者生活质量和预期寿命的提高,包括脑卒中在内的慢性HIV感染并发症却呈上升趋势[1]。目前普遍认为,HIV感染并发脑卒中存在多种潜在的病因和发病机制。获得性免疫缺陷综合征人群发生缺血性脑卒中常见的病因包括原发性HIV血管病、血管炎、高黏滞血症和机会性感染等,而出血性脑卒中多继发于血小板减少、凝血障碍以及血管瘤的形成等[2]。此外,脑卒中潜在的风险因素还可能与HAART有关,其可以通过多种不同的机制增加脑卒中的风险[3]。本文将HIV感染并发脑卒中的流行病学、发病机制及病理改变等方面研究新进展进行综述。

1关于HIV感染并发脑卒中的流行病学

1.1HIV感染并发脑卒中的分布特点

1.1.1地域分布HIV在脑血管中的作用复杂,早期对于HIV感染并发的脑卒中流行率知之甚少,主要是基于局限的队列研究形成[4]。HIV感染并发相关脑血管疾病的流行病学数据可能与研究人群地域分布有关,各国之间也有很大的差异。近年来,在欧美,特别是美国东南部地区,由于脑卒中相关死亡率居高不下,素有“卒中带”之称,该地区HIV感染并发缺血性脑卒中发病率为226/10万,其中77%(24/31)的脑卒中是由大动脉粥样硬化(n=13)或小血管病变(n=11)引起[5]。与此同时,在意大利的一项调查HIV感染阳性人群的心血管事件发生率的研究中发现,在过去12年中,共记录了134例心血管事件,其中有51例(38.1%)并发了脑卒中。与普通人群相比,HIV感染阳性患者发生心脑血管疾病的风险增加了两倍[6]。在非洲,撒哈拉以南非洲(Sub-SaharanAfrica,SSA)地区是全球获得性免疫缺陷综合征流行的重灾区,疾病负担也是世界上最高的,HIV感染是该地区脑卒中发病率和死亡率持续增高的主要原因之一;其中HIV感染并发脑卒中患者的年龄小于45岁者所占比例为67%(84/125),与西方国家患者相比,SSA地区呈现了HIV感染患者发生脑卒中年龄更小的特点[7-8]。我国HIV感染并发脑卒中的分布与获得性免疫缺陷综合征疫情现状有关,获得性免疫缺陷综合征疫情严重的地区并发脑血管疾病的可能性就越大。不同省份的疫情差异较大,疫情报告指出云南、广西、河南、四川、新疆、广东等6个省/自治区获得性免疫缺陷综合征疫情较国内其他地区严重,病例报告人数占全国报告总数的75.8%[9]。

1.1.2年龄、性别与种族分布HIV感染可以增加发生脑卒中的风险,并且主要以青年HIV感染人群为主[2]。通过波士顿卫生保健系统的一项队列研究发现,HIV感染者的缺血性脑卒中发生率为527/10万,而非HIV感染者的发生率为375/10万,在控制人口学和脑卒中风险因素后,HIV感染妇女和年轻人发生脑卒中风险增加最为明显[10]。2016年THAKUR等[8]对不同种族HIV感染并发脑卒中发病率进行比较,在HIV感染和卒中事件中(n=125),84%(105/125)是非洲裔美国人,仅约1%(1/125)是高加索人,还有15%(19/125)是其他种族,通过对调查结果的分析后指出,队列中无任何种族群体与足够的样本大小在同一地点进行更深入的研究比较,因此并不能以此代表该地区HIV感染并发脑卒中的发病率,但与美国其他城市的其他种族群体相比较,非洲裔美国人HIV感染并发脑卒中的情况显然更为严重。而针对HIV感染并发脑卒中性别与种族差异更进一步的研究显示,HIV感染者/获得性免疫缺陷综合征患者首次脑卒中/短暂性脑缺血发作(TIA)的年发生率为1.69/1000。其中西班牙裔/其他种族/民族的年发生率为0.77/1000,白种人为1.56/1000,而在女性(2.88/1000)和非西班牙裔黑人(2.51/1000)中的年发生率最高;同时,脑卒中/TIA表现在性别之间的差异也得到证实,女性的年龄越小,发生脑卒中/TIA的风险就越高;而与之相反的是,男性的年龄越大,发生脑卒中/TIA风险的增长幅度也就越大[11]。目前,我国尚缺少针对HIV感染并发脑卒中与性别、年龄与种族分布特点相关性的研究,而有少部分的报道也只局限在某个地区的小样本队列研究和病例对照研究得出,因此,在此方面的研究有待进一步的探讨。

1.2HIV感染并发脑卒中的患病率

HIV感染者的尸检报告显示,一些无脑血管病临床表现的HIV感染者缺血性脑卒中患病率为4%~29%,并且发现在所有风险组中具有相似特征的HIV相关性血管病变[12]。尽管与普通脑卒中患者相比,缺血性脑血管事件在HIV感染者中更常见,然而HIV感染者在不同队列中脑卒中发生率并未超过5%(216/100000),在某种程度上支持了尸检病理结果发现的一些病变的亚临床特征[13]。在HAART实施前,一项基于获得性免疫缺陷综合征相关脑卒中风险人群筛检数量化的研究显示,HIV感染的年轻成年人缺血性脑卒中和脑内出血(ICH)的年发生率为0.2%(2/12),这只是基于少数事件(n=12)的发生率。在排除其他潜在危险因素后,获得性免疫缺陷综合征患者的脑卒中风险继续增加,从而表明,获得性免疫缺陷综合征与缺血性脑卒中和ICH均有很强的相关性[14]。

2HIV感染并发脑卒中发病机制和病理改变

近年研究表明,HIV感染者与心脑血管疾病的发生有明确的关系[15]。HIV感染并发脑卒中的发病机制复杂,病理改变呈现多样化的特点,除了衰老、高吸烟率、血脂异常、胰岛素抵抗(insulinresistance,IR)和脂肪分布异常(脂肪萎缩和脂肪肥厚)等传统风险因素外,还包括HIV感染本身在脑卒中发病机制中的直接作用,通过机会性感染的间接作用,炎症以及HAART的不良反应[16-18]。

2.1HIV相关性血管病变

HIV相关性血管病变主要涉及相关的几种血管变化,包括加速型动脉粥样硬化和非动脉粥样硬化性血管病变以及HIV相关的血管炎和脑小血管病变[19]。

2.1.1HIV感染引起动脉粥样硬化在血管水平上,内皮功能障碍被认为是动脉粥样硬化发展的第一步,也是动脉粥样硬化过程中的主要动力,血管性血友病因子(vonWillebrandfactor,VWF)作为内皮功能障碍的标志,在HIV感染中升高,内皮-白细胞相互作用和血小板是潜在的增加心血管疾病的因素,并且最终导致临床事件[20-21]。在细胞水平上,HIV/获得性免疫缺陷综合征通过不同的机制影响巨噬细胞、内皮细胞、平滑肌细胞和血小板的相关功能,从而造成这些细胞的损伤,进而在动脉粥样硬化的发展过程中起到一定的促进作用[22]。此外,HIV感染和HAART可以引起糖类及脂质的代谢失衡,还可以促使血压升高,从而影响动脉粥样硬化的发展进程[23]。

2.1.2共同感染引起血管病变丙型肝炎与HIV的共同感染,使得慢性病毒性疾病成为代谢紊乱的主要潜在因素,同时诱导治疗后的HIV感染者的血栓形成。尽管关于HAART研究表明,通过促进血脂异常,IR和脂肪重新分布而增加了心血管事件的风险,但合并感染的影响是复杂的,可以不同程度地加剧IR,同时降低血脂。共同感染还可以促进以血管内皮功能障碍和血小板活化为特征的血栓前状态,这可能是发生HIV相关性血管病变的重要因素[24-25]。

2.1.3HIV相关的血管炎和脑小血管病变在HIV感染相关血管疾病的其他研究中,因炎性血管病引起的脑缺血,通过使用多种成像技术的结果提示,脑血管炎能引起颈内动脉和大脑中动脉(MCA)壁增厚以及动脉瘤样扩张。而年轻HIV感染者影像学则提示颅内形成弥漫性梭形动脉瘤,其特征性影像学表现包括伴有出血或梗死的弥漫性颅内梭形动脉瘤,这些被认为与蛛网膜下腔出血或偏瘫有密切关系[26-27]。与此同时,HIV感染引起颅内血管壁变薄和血管可塑性丧失,这可能是影响血管壁僵硬度增加和对皮质下以及皮质下脑区血流灌注调节较差的重要原因[28]。

2.2机会性感染

有些机会性感染被认为是脑卒中的原因。HIV感染者在未经HAART的情况下,有可能会被几种已知的导致脑卒中的机会性感染而发病,尤其是水痘带状疱疹病毒(VZV)和梅毒的感染,这些病毒可以直接侵入血管,从而引起脑卒中[29]。

2.2.1VZV感染通过研究VZV感染动脉的病理学发现,动脉外膜是感染的起始位点,即从神经节再激活后,VZV沿轴向传播到动脉外膜,之后病毒通过血管向内腔蔓延。此外,通过研究组织学和免疫组织化学检测正常血管与VZV感染血管发现,与正常血管相比,感染VZV的动脉内膜增厚,内弹性层破坏,内侧平滑肌细胞减少或消失,这可能导致血管壁减弱和闭塞[30]。VZV血管病变相关的脑卒中可能是动脉口径和收缩力的变化引起,部分原因是平滑肌细胞和肌成纤维细胞在增厚的新内膜和递质破坏中的异常积累[31]。

2.2.2梅毒与其他病菌感染随着HIV感染者免疫功能低下,在慢性感染和潜伏性的三级神经梅毒与HIV共存的状态下,发生脑卒中的可能性随着合并HIV病毒感染而增加,特别是静脉吸毒者和男男性接触者等高危人群[32]。有一项纵向调查研究显示,巨细胞病毒(cytomegalovirus,CMV)感染,HIV隐球菌性脑膜炎以及马尔尼菲青霉菌感染也可能是HIV感染者脑卒中风险增加的原因,但这些发现只是初步的,应该通过更多的研究来证实HIV感染者脑卒中与机会性感染之间的关系[33]。

2.3凝血障碍

HIV感染可能增加动脉和静脉血栓形成的风险,这是否与凝血功能障碍有关尚不十分明确。尽管之前有研究报道了与HIV感染相关的缺血性脑卒中患者凝血功能障碍的发病率较高,但与动脉相关性凝血病〔即抗磷脂抗体综合征(antiphospholipidsyndrome,APS)和血栓性血小板减少性紫癜(thromboticthrombocytopenicpurpura,TTP)〕的证据并不充分,大多数与静脉和非动脉脑卒中有关[3,34]。另一项研究表明,蛋白S缺乏症和高同型半胱氨酸血症与HIV感染有关,但是否与获得性免疫缺陷综合征患者发生脑卒中相关尚无明确的定论,还需要被广泛地研究[35]。APS引起静脉、动脉和小血管血栓形成,通常被认为是HIV阴性人群血栓形成及脑卒中发生的危险因素,然而,在HIV感染并发脑卒中的患者中,抗磷脂抗体很少作为特定的危险因素而被单独研究,因此,抗磷脂抗体是否与HIV感染并发脑卒中有关尚不十分清楚,还需要进一步深入研究[36-37]。

3中医认识及防治

3.1中医认识

获得性免疫缺陷综合征相关脑卒中属于中医学“中风”范畴,主要是以突然昏扑,不省人事,伴半身不遂,肢体麻木,口舌歪斜为主症的病症。中风,中医病名,首见于《内经》,有内、外风之别,并非单指以“猝然昏仆、不省人事”为主症的脑血管疾病,亦指感受外邪(风邪)而起病的疾病。在汉代张仲景《金匮要略•中风历节病脉证并治》中可见中风之病症,谓:“夫风之为病,半身不遂,或但臂不遂者,此为痹,脉微而数,中风使然”。并认为中风之病乃脉络空虚,风邪乘虚而入[38]。中风的中医病因病机认为主要是由于人体正气不足,五脏虚损,饮食不节等原因导致“痰瘀故邪”生成并致脏腑功能失调,血脉病损;若痰瘀故邪、脉绝血溢,损伤脑络,络损神伤则形成卒中[39]。

3.2HIV感染并发脑卒中的治疗及预防

制定一项具有指导意义的一级预防策略对HIV感染并发脑卒中患者至关重要。在这方面,多种不同的防治策略可能有助于预防HIV感染脑卒中的发生。

3.2.1西医方面目前,普遍认为对传统危险因素(包括高血压和糖尿病)的生活方式的改变和相关治疗是最重要的初始策略[40]。在抗反转录病毒治疗的策略研究中,以CD4+计数作为连续抗反转录病毒治疗的指标,当CD4+计数低于350/μl的患者接受抗反转录病毒疗法,可降低获得性免疫缺陷综合征患者相关不良反应事件和心血管疾病事件[41]。但是,即便接受了抗反转录病毒治疗,HIV感染并发脑卒中的发病率依然呈上升趋势,所以仍然需要联合其他防治策略。而其他脑卒中的治疗策略包括采用降压治疗,控制血糖,加强颅内压和脑水肿的管理以及包括内科的对症支持治疗和脑卒中后期的康复训练等治疗方案。而出血性脑卒中的处理原则采用卧床休息,止血治疗等,必要时可进行手术治疗[42]。一项使用静脉溶栓治疗HIV感染并发急性缺血性脑卒中患者的对比研究提示,与HIV感染阴性的脑卒中患者相比,接受静脉溶栓治疗的HIV感染患者死亡风险与HIV感染阴性组相似,由此可见,静脉溶栓治疗可能适用于缺血性脑卒中的获得性免疫缺陷综合征患者[43]。但静脉溶栓治疗是否会增加出血性脑卒中的风险尚缺乏足够的证据支持。有研究已经证明,他汀类药物可降低非HIV感染者缺血性脑卒中的发生率,其主要作用机制是降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C),每降低1.0mmol/L的LDL-C,可将这些主要血管事件的年发生率降低到80%以下,据此推断,他汀类药物治疗可能是HIV感染者心血管疾病的一项潜在有效的一级预防策略,因为这类药物可降低血脂水平,同时可减少免疫激活和炎症[44]。然而,一些研究显示,大部分他汀类药物与一些抗反转录病毒药物可相互影响。因此,在进行抗反转录病毒疗法的同时也接受他汀类药物的治疗需要充分解决安全性和耐受性的问题[45]。

3.2.2中医方面中医在治疗获得性免疫缺陷综合征及其并发症方面讲究整体观念和辨证论治,治疗理念和方法均区别于西医体系,尽管目前中医药治疗获得性免疫缺陷综合征的确切疗效仍未得到公认,但不可否认的是,中医药在治疗获得性免疫缺陷综合征并发症尤其是脑卒中后遗症方面具有一定的优势,主要体现在减轻患者临床症状,改善患者生存质量,延长患者预期寿命等方面。国医大师周仲英认为治疗中风疾病,要把握中风的病机,用药方面提倡经方的灵活变通,如用抵当汤加减治疗中风后大便秘结、补阳还五汤加减治疗中风后肢体软瘫、牵正散加减治疗中风后口角歪斜,均取得较好的疗效,减轻了患者的临床症状[46]。此外,中风的针灸治疗临床疗效已得到肯定,其是世界卫生组织(WHO)向全球推荐采用针灸疗法的43个病种之一[47]。于学平等[48]根据肌张力不同进行分期治疗,将中风偏瘫分为弛缓期与痉挛期,采用不同的针刺治疗方案,提高了中风偏瘫的临床疗效。针药结合是治疗中风行之有效的方法,并在中医临床上得以广泛运用。唐卫华等[49]通过对急性缺血性中风的观察研究发现,运用针药“病证结合”的方式治疗急性缺血性中风,能显著降低患者神经功能缺损的程度,提高中风患者生活自理能力。随着对中医药治疗中风相关作用机制的深入研究,将会制定出一套规范、疗效确切、临床实践性强的治疗中风疾病的方案,以期提高和改善HIV感染并发脑卒中患者的生活质量。

4小结

获得性免疫缺陷综合征自发现以来一直是人们关注的焦点所在,脑卒中是HIV感染的并发症之一,获得性免疫缺陷综合征本身是危害性极大的传染病,并发的脑卒中还兼具有严重后遗症,病死率、病残率高的特点。因此,获得性免疫缺陷综合征被国际医疗组织认定为威胁人类生命健康的重大疾病,做好获得性免疫缺陷综合征相关并发症的工作也成为医学界的首要任务。目前,HIV感染并发脑卒中的病因机制还在进一步研究中,尚缺乏明确的HIV感染并发脑卒中的临床治疗指南,为预防及治疗带来诸多不便和挑战。获得性免疫缺陷综合征患者HAART服药依从性差,药物不良反应较大等问题依然未得到很好的解决,而中医学通过辨证论治,运用针灸、中药等综合治疗手段,可有效改善获得性免疫缺陷综合征并发脑卒中患者的症状,提高患者生活质量,值得临床运用。

作者:高海滨 李子木 唐蓓蓓 阮庆婷 罗龙江 吴茜茜 姜枫 单位:广西壮族自治区南宁市 

人类免疫缺陷病毒感染并发脑卒中研究责任编辑:张雨    阅读:人次

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